在肺部肿瘤免疫力组织控制范畴，腮腺组织修改密码dna3（LAG3）最为继PD-1、CTLA-4后的第三点大免疫力组织查点，其实用特点调整逻辑短期悬而未决。民俗学习受到限制于贫乏可以数据信号读数和配体实用特点的纠纷，不了阐发LAG3如何快速根据配体相结合晕人仰制性实用特点。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell杂志网站（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，进行泛素化遮盖组学与艰深层次球核苷酸组学的深层次整合资源，再次绘制图了LAG3激活开通的动态展示遮盖图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体搭配捕获LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高精准度泛素化淡化组学工艺，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体组合引诱LAG3的飞速泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非降解塑料性泛素化重置LAG3作用

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，体现了泛素化实现区域空间位阻严重破坏膜构建、挥发调控信息的原子核思维。

图2 泛素化以不依懒血清淀粉水解的策略调准LAG3系统

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL族氏E3连结酶的两个监测

利用TurboID靠近标志淀粉酶质组学技巧（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和治理和改善功用

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

动植物模特与临床研究和转化了颜值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共表达出高的自身T上皮细胞衰退标志logoTOX重要调整（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素凝成为肿瘤免疫检测进行治疗中的隐藏的动物图标物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

个人心得体会

本科学探讨确认泛素化修饰语组学定位动态图片预警面板开关、脂肪酸质组学解释E3接入酶网络数据，系统的阐明了LAG3激话的碳原子结构道理。相应收获不为抗体细胞常规监测点规则科学探讨带来了两组学整合资源的高技术样例，更应该靶向诊治泛素化径路的药物剂量剂量開發及糖尿病患者逐层营销策略确立了碳原子结构核心。十年后的中国，专门针对泛素化径路的药物剂量剂量淘汰或进行改造型抵抗能力開發，即将打破共有抗体细胞常规监测点中医疗法的卡死发展瓶颈，为精确良性肿瘤抗体细胞诊治倒入新能量。

拜谱总结

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务。在修饰组学方面，拜谱生物拥有完备且成熟的产品体系，可提供磷酸性反应、泛素化等经典修饰组学产品，还有半胱氨酸脱色备份款型遮盖（棕榈酰化、亚硝基化等）、乳碱化等特色修饰产品，近期又开发了衣康硝化作用、血清素化遮盖等新修饰组学产品，持续引领修饰组学发展。欢迎咨询！

考虑论文资料：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014