心肌植物人造纤维化是比较多的左心妇科疾病不好的生存率的关键问题问题，当下缺泛可以面对成植物人造纤维体细胞的特效图片控制。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不光折射出了心肌合成纤维化的升级版起病机制化，还看见了款已将建药物治疗的新不同的用途，为此难处受到了冲破性改善计划。

论述的结果

01、核心内容靶点

SNO-PKM2在心肌纤维棉化中非特异聊天增高

研究通过S-亚硝基化装饰核核苷酸组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高呈现于CFs、心肌细胞核中未检测工具到，作为核心区钻研项目。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，声明NO是表达原因。某种看到首先坚定SNO-PKM2是心肌食物纤维化的活性聊天表达淀粉酶，为工作机制探讨重置管理处靶点。

图1 SNO-PKM2在核心弹性纤维化过程中中上升

02、体现位点

Cys49和Cys326是重中之重性能位点

在色谱仪色谱-结合质谱分析一下，准确司法鉴定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO展示重要性位点。用途证实显示信息，遗忘内源性PKM2后，在展示Cys49/326S双转变体（MUT）可彻底阻隔AngII引诱的SNO-PKM2身高，并压制CFs激活卡圆形标志物α-SMA展示，且不的影响基线环境下PKM2的四聚化和酶灵活性。

图2 PKM2的S-亚硝基化造成在Cys49/326位点

03特点相互作用

SNO-PKM2阻止PKM2吸附性驱动软件CFs激活码

架构浅析彰显Cys49和Cys326靠近PKM2离子液体架构域，修饰语后马上减小PKM2酶几丁质酶，弄坏其高几丁质酶四聚体架构（双突变的体可医治）。技能上，SNO-PKM2借助限制PKM2，吸引糖酵解受到限制、磷酸戊糖经过成功激活的分泌重代码编程，一起造成 线粒体耗氧率减小、ROS提高、膜电位差遗失，既定推进CFs分裂繁殖及向肌成纤维素上皮细胞细分。心衰患有心肌组织结构中PK酶几丁质酶不错小于供体，校验了这种技能变动。

图3 SNO-PKM2促进会二尖瓣成棉黏胶纤维组织上皮细胞向肌成棉黏胶纤维组织上皮细胞细分

04、碳原子管理机制

GSN依靠路径驱使线粒体过分裂变

凭借免疫性共沉淀自己运用质谱介绍，筛分出与PKM2上下级角色的凝溶胶蛋清（GSN）为核心区上中游原子核。科学实验断定，AngII激刺后，PKM2与GSN运用减少，GSN与牵引力相应的蛋清1（DRP1）运用利于。策略上，SNO-PKM2凭借下降PKM2四聚化，减少GSN，利于DRP1-S616位点磷过酸及线粒体轉運，致使线粒体过度的裂变，终究解锁CFs。敲低GSN或抑制作用CaMKII可传导该环节，大逆转纤维棉化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶核蛋白依赖症性方试介导DRP1的线粒体转位

5、体中核验

PKM2敲除变轻黏胶纤维化，突变的体可搭救

勾勒CFs特喜欢的人PKM2前提条件性敲除（cKO）小鼠，TAC开刀手酱紫得知：cKO小鼠心脏病收縮/舒张功能键发生变化（EF、FS减少，E/E’增大），心肌肥大、胶原沉淀积累相关性加入，确认CFs中PKM2短缺病况钎维化。向cKO小鼠转染SNO抗击型PKM2双基因突变体后，上面的病检表型均相关性治愈，而转染原生态型PKM2无该效用，一同心肌团队中SNO-PKM2水准、线粒体裂变限度恢愎常见。

图5 SNO-PKM2可引导TAC小鼠发生核心肥大和核心纤维素化

06、手术治疗前景

mitapivat使用量依赖症性避免纤维材料化

身体试验提示，mitapivat服用量成瘾性性增加PKM2活性酶类，减轻黏胶弹性纤维化标签物呈现；人体试验中，TAC小鼠争取mitapivat（10/50mg/kg，日均三次）后，心系统、心肌肥大及黏胶弹性纤维化均有显眼调节（P<0.0001），高服用量能让EF、FS说出正确的水平。除此以外，mitapivat颇具防冶（TAC后及时给药）和根治（TAC后2周给药）的用处，且无显眼肝肺肾副的用处。

图6 mitapivat预解决缓减了TAC成脂的心肌人造纤维化和心血衰退

软文总结ppt

本学习立即阐述“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开-心肌仟维化”的完整详细新机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化细菌掩盖，完成缓和其化学活化与四聚化、侵扰GSN间接的作用，驱程DRP1介导的线粒体优化裂开，不可能激话CFs。PKM2激话剂（尤为是mitapivat）可阻挡某病理通道，有效地克服仟维化。mitapivat已采用药学试验采用，很可靠性清晰明确，还有机会高效助推至心肌仟维化药学试验学习，为这种由于缺乏靶向控制控制的问题提拱新攻略 。

拜谱个人心得体会

该研究分析第三次证明SNO-PKM2（Cys49/326位点）顺利经由GSN-DRP1环路驱程线粒体优化裂开，终于刺激启动心肌成钎维组织带来心肌钎维化；FDA获准药物治療mitapivat可顺利经由刺激启动PKM2中医该环路，为心肌钎维化可以提供新治療营销策略。

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参考使用论文文献

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.